Răspuns la îngrijorările părinţilor: vaccinurile multiple suprasolicită sau slăbesc sistemul imunitar al copiilor?

Prea Multe Prea devreme

Notă: Acest articol este o traducere a studiului „Răspuns la îngrijorările părinţilor: vaccinurile multiple suprasolicită sau slăbesc sistemul imunitar al copiilor?”, oferită de Dr. Maria Livia Ognean, medic primar neonatolog

Rezumat

Studii recente au arătat că un număr tot mai mare de părinţi sunt îngrijoraţi de faptul că se fac prea multe vaccinuri la copii. Această îngrijorare implică ideea că sistemul imun al copilului este insuficient de dezvoltat pentru a face faţă în siguranţă vaccinurilor sau că vaccinurile multiple pot suprasolicita sistemul imun. În această evaluare vom examina următoarele:

  1. ontogenia (evoluţia) răspunsului imun activ şi a abilităţii nou-născuţilor şi sugarilor mici de a răspunde la vaccinuri;
  2. capacităţile teoretice ale sistemului imun al copiilor;
  3. datele care demonstrează că afecţiunile minore sau moderate ale copilului nu interferă cu abilitatea copilului de a genera răspunsuri protective imune la vaccinuri;
  4. cum răspund copiii la vaccinurile administrate în combinaţie comparativ cu răspunsul la aceleaşi vaccinuri administrate separat;
  5. datele care arată că copiii vaccinaţi nu sunt mai predispuşi decât cei nevaccinaţi la afecţiuni cu alţi agenţi patogeni; şi
  6. faptul că, în prezent, copiii primesc mai puţine antigene în vaccinuri decât primeau în urmă cu 40 sau 100 de ani.

Acum o sută de ani copiii primeau un singur vaccin (cel împotriva variolei). Acum 40 de ani copiii primeau, de rutină, 5 vaccinuri (împotriva difteriei, tusei convulsive, tetanosului, poliomielitei şi variolei) în circa 8 injecţii până la vârsta de 2 ani. Numărul crescut de vaccinuri administrate copiilor şi procentul crescut al copiilor care au primit vaccinuri au dus la scăderea dramatică a numărului de îmbolnăviri cu boli care puteau fi prevenite prin vaccinare. Majoritatea tinerilor părinţi de astăzi nu au văzut niciodată multe din bolile pe care vaccinurile le previn. Ca o posibilă consecinţă a acestui fapt, studii de supraveghere naţionale arată că 23% din părinţii chestionaţi erau îngrijoraţi de numărul de injecţii recomandate copiilor lor[1] şi 25% erau îngrijoraţi de faptul că vaccinurile ar putea slăbi sistemul imun al copilului[1].

Tabel 1 – Numărul de vaccinuri şi numărul posibil de injecţii în ultimii 100 de ani

Anul Numărul de vaccinuri Numărul posibil de injecţii până la vârsta de 2 ani Numărul posibil de injecţii la o singură vizită la medic
1900 *

1

1

1

1960 †

5

8

2

1980 ‡

7

5

2

2000 §

11

20

5

* În 1900, copiii erau vaccinaţi împotriva variolei

În 1960, copiii erau vaccinaţi împotriva variolei, difteriei, tetanosului, tusei convulsive (vaccin celular) şi poliomielitei. Vaccinurile difteric, tetanic şi contra tusei convulsive (pertussis, vaccin celular) se administrau combinate (DTP) iar cel contra poliomielitei (inactivat) se administra într-o serie de 3 injecţii.

În 1980, copiii primeau vaccinurile DTP; polio şi MMR (împotriva rujeolei, rubeolei şi oreionului, ROR). Vaccinurile DTP şi ROR erau administrate în combinaţie iar vaccinul antipoliomielită (viu, atenuat) se administra pe gură.

§ În 2000, copiii primeau vaccinurile împotriva difteriei, tetanosului, tusei convulsive (acelular), poliomielitei (inactivat), Haemophilus influenzae, varicelei, infecţiilor cu pneumococ (inactivat) şi hepatitei B.

Pentru că majoritatea părinţilor primesc informaţii şi recomandări despre vaccinuri din partea medicilor lor şi pentru că recomandările lor au greutate substanţială în faţa părinţilor, personalul medical trebuie să aibă cunoştinţele necesare pentru a răspunde corect îngrijorărilor părinţilor. Acest articol furnizează personalului medical informaţii despre efectele vaccinurilor asupra sistemului imun şi despre capacitatea sistemului imun de a răspunde în siguranţă vaccinurilor multiple.

Trecere în revistă a răspunsurilor imune ale sugarului

Sistemul imun al nou-născutului

Nou-născuţii îşi dezvoltă capacitatea de a răspunde la antigene străine înainte de naştere. Limfocitele de tip B şi T sunt prezente în sângele fătului de la 14 săptămâni de gestaţie şi exprimă o gamă enormă de receptori specifici pentru antigene[5]. Deşi sistemul imun al fătului are potenţialul de a răspunde la un număr mare de antigene străine, foarte puţine astfel de antigene străine sunt prezente în uter şi, de aceea, celulele sistemului imun sunt „naive”.

Imunitatea dobândită pasiv

Nou-născutul este protejat parţial de boli prin intermediul imunoglobulinelor materne (Ig). Imunoglobulinele G (IgG) materne sunt transferate prin placentă înainte de naştere iar imunoglobulinele A secretorii materne (IgA) sunt prezente în laptele matern şi colostru. Aceşti anticorpi dobândiţi pasiv asigură protecţia împotriva agenţilor patogeni faţă de care mama este imună. Cu toate acestea, protecţia furnizată de mamă pasiv prin intermediul anticorpilor are durată scurtă de viaţă. Imunoglobulinele materne de tip G dobândite pasiv de la mamă scad în cursul primelor luni de viaţă[6] iar majoritatea sugarilor nu mai sunt alăptaţi mai mult de câteva luni[7]. Şi mai important, anticorpii materni oferă protecţie imunologică limitată prin comparaţie cu protecţia oferită de răspunsul imun activ al copilului.

Imunitatea activă

Nou-născuţii pot genera atât răspunsuri imunoumorale cât şi răspunsuri celulare la agenţi patogeni încă din momentul naşterii[8,9]. Imunitatea activă a nou-născutului include o gamă largă de răspunsuri ale celulelor de tip B inclusiv producţie de IgG, IgM şi IgA secretorii şi monomerice dar şi dezvoltarea răspunsurilor celulelor T helper şi citotoxice[8,9]. În plus, nou-născuţii pot produce subseturi de celule T helper specifice, inclusiv celulele T helper 1 care participă la răspunsurile imune mediate celular şi celule T helper 2 care sunt implicate în mod principal în răspunsurile celulelor B[8,9].
Dezvoltarea răspunsurilor imune active umorale şi celulare ale nou-născutului este necesară pentru a face faţă numărului copleşitor de modificări de mediu care apar în momentul naşterii. Când se nasc copiii, aceştia vin din mediul relativ steril al uterului într-o lume plină cu bacterii şi alte microorganisme. Începând cu acest proces al naşterii, nou-născutul este expus întâi microbilor din canalul pelvigenital matern şi colul uterin, apoi celor din mediul înconjurător. În decurs de câteva ore, tractul gastrointestinal al nou-născutului, iniţial fără microbi, se colonizează intens cu bacterii [10]. Cele mai comune dintre aceste bacterii sunt bacteriile facultativ anaerobe, precum Escherichia Coli şi streptococi şi bacteriile strict anaerobe, precum Bacteroides şi Clostridium[10]. Răspunsurile IgA secretorii specifice direcţionate împotriva acestor bacterii potenţial dăunătoare sunt produse de limfocitele intestinale ale nou-născutului în primele săptămâni de viaţă[11].

Diferenţele funcţionale dintre răspunsurile imune ale sugarului şi cele ale adultului

Deşi sugarii pot produce toate tipurile de celule T funcţionale (helper 1 şi 2, citotoxice)[8,9], răspunsurile celulelor de tip B sunt deficiente prin comparaţie cu cele ale copiilor mai mari şi ale adulţilor. Sugarii răspund bine la antigene (precum proteinele) care necesită, pentru apariţie, prezenţa celulelor de tip T. Cu toate acestea, până la vârsta de aproximativ 2 ani, răspunsurile celulelor B la antigene independente de celulele de tip T – precum polizaharidele) sunt considerabil mai scăzute decât cele ale adulţilor[12]. Din acest motiv, sugarii sunt în mod particular susceptibili la bacteriile care sunt învelite cu polizaharide (precum Haemophilus influenzae tip B şi Streptococus pneumoniae).

Răspunsul imun al nou-născutului la vaccinuri

Nou-născutul este capabil să aibă un răspuns imun protector la vaccinuri din primele ore după naştere. De exemplu, nou-născuţii născuţi din mame infectate cu virulul hepatitei B prezintă un răspuns imun protector excelent la vaccinul împotriva hepatitei B administrat la naştere, chiar şi dacă nu se administrează în plus imunoglobulina specifică împotriva hepatitei B[13-15]. În plus, vaccinul BCG administrat la naştere induce apariţia de celule T circulante care protejează împotriva bacteriemiei şi a dezvoltării ulterioare a tuberculozei miliare şi a meningitei tuberculoase[16-18].

Răspunsul imun al sugarilor la vaccinuri

Sugarii mici sunt pe deplin capabili să producă răspunsuri imune protective umorale şi celulare la vaccinuri multiple administrate simultan. Aproximativ 90% din sugari prezintă răspunsuri imune protective active la primele serii de vaccinuri împotriva difteriei, tetanosului, tusei convulsive (pertussis, acelular), hepatitei B, infecţiilor cu pneumococi sau Haemophilus tip B (Hib) şi poliomielitei (inactivat) administrate între 2 şi 6 luni de viaţă[10]. Pentru a înşela inabilitatea sugarului de a produce răspunsuri celulare de tip B independente de celulele de tip T, vaccinurile polizaharidice (Hib şi Streptococcus pneumoniae) sunt legate de proteine (de exemplu, toxoidul difteric, proteina mutantă a toxinei difterice, toxoidul tetanic sau proteina membranei externe a meningococului de tip B), proteine care angajează celulele T helper ale sugarului. Convertind răspunsul imun independent de celulele T într-un răspuns imun dependent de celulele T, vaccinurile conjugate pot fi recunoscute de celulele de tip B ale sugarului. De aceea, vaccinurile conjugate induc răspunsuri imune protective la sugari care sunt adesea chiar mai mari decât după infecţiile naturale[20].

Răspunsurile imune la vaccinuri la copiii cu imunodeficiențe

Copiii sever imunocompromişi (în mod specific cei cu defecte ale celulelor T) care primesc vaccinuri vii antivirale (de exemplu contra pojarului sau varicelei)[21,22] sau antibacteriene (de exemplu BCG)[23,24] pot dezvolta infecţii diseminate cu aceşti germeni atenuaţi. Singurul vaccin viu administrat de rutină în SUA în primul an de viaţă, vaccinul antipolio oral (OPV), a fost înlocuit acum de vaccinul antiopoliomielitic inactivat. De aceea, copiii nu primesc primele vaccinuri vii antivirale până la vârsta de 12-15 luni. Majoritatea copiilor cu imunodeficienţe severe ale celulelor T (precum sindromul de imunodeficienţă severă combinată) sunt diagnosticaţi până la vârsta de 6-8 luni[24,25].
Cu toate acestea, mulţi copii cu imunodeficienţe răspund bine la vaccinurile antivirale vii. Deoarece riscul de infecţie severă este mai mare după infecţia naturală cu virusuri sălbatice decât după imunizare cu vaccinuri puternic atenuate, Advisory Committee on Immunization Practices şi American Academy of Pediatrics recomandă ca anumiţi copii imunocompromişi să primească vaccinuri antivirale vii. De exemplu, copiii infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) fără deficienţe severe ale celulelor T (Centers for Disease Control and Prevention clasa N1 sau A1 şi procentaj de limfocite CD4+ corectat pentru vârstă peste 25%) ar trebui să primească vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, oreionului şi varicelei[26-28]. Imunizările sunt bine tolerate de această grupă de copii infectaţi HIV şi conferă imunitate protectivă[29,30]. Imunizarea cu vaccinuri virale vii s-a demonstrat a fi sigură şi eficientă la anumiţi copii cu maliginităţi şi la copii după transplant de măduvă osoasă[31,32].

Răspunsurile imune la vaccinuri la copiii cu afecțiuni ușoare, moderate sau severe

Unii părinţi pot fi îngrijoraţi că în cazul copiilor cu afecţiuni acute aceştia ar putea fi, în oarecare măsură, imunocompromişi şi mai puţin probabil să răspundă la vaccin sau cu risc mai mare de a dezvolta reacţii adverse la vacinuri decât copiii sănătoşi. Sau, din contră, părinţii pot crede că sistemul imun al unui copil bolnav nu ar trebui copleşit cu vaccin pentru că deja e în luptă cu o infecţie. Cu toate acestea, răspunsul specific de anticorpi la vaccin şi rata reacţiilor adverse asociate vaccinurilor în cazul copiilor cu afecţiuni uşoare sau moderate sunt comparabile cu cele ale copiilor sănătoşi. De exemplu, prezenţa unor infecţii de tract respirator superior, a otitei medii, febrei, erupţiilor cutanate sau diareei nu afectează nivelul protector de anticorpi indus de imunizare[32-37].
Datele privind capacitatea vaccinurilor de a induce răspunsuri protective imune la copiii cu infecţii severe (precum pneumonia sau meningita bacteriană) lipsesc. Se recomandă amânarea vaccinării copiilor cu boală severă până la dispariţia simptomelor bolii dar această recomandare nu este bazată pe date care să sugereze un răspuns imun neadecvat la vaccin. Mai degrabă motivul amânării imunizării este evitarea suprapunerii unei reacţii la vaccin peste boala curentă sau atribuirea eronată a bolii curente vaccinului[26].

Vaccinurile „suprasolicită” sistemul imun?

Sugarii au capacitatea de a răspunde unui număr enrom de antigeni.
Studiul diversităţii receptorilor pentru antigene a dezvăluit că sistemul imun are capacitatea de a răspunde unui număr extrem de mare de antigene. Datele de care dispunem astăzi sugerează că capacitatea teoretică determinată de diversitatea de regiuni genice variabile ale anticorpilor ne-ar permite să avem între 109 şi 1011 specificităţi diferite de anticorpi[38]. Dar această predicţie este limitată de numărul de celule B circulante şi de redundanţa posibilă a anticorpilor generaţi de un individ.
O cale mai practică de a determina diversitatea răspunsului imun ar fi estimarea numărului de vaccinuri la care un copil ar putea răspunde la un moment dat. Dacă luăm în considerare că 1) o cantitate de aproximativ 10 ng/ml de anticorpi este probabil să fie o concentraţie eficientă de anticorpi per epitop (epitopul este o regiune imunologic distinctă a unei proteine sau al unui polizaharid)[39], 2) generarea a 10 ng/ml necesită aproximativ 103 celule de tip B pe ml[39], 3) unei singure celule de tip B îi este necesară aproape o săptămână pentru a secreta 10 ng/ml anticorpi[39] (de aceea răspunsurile imune specifice vaccin-epitop găsite la o săptămână după imunizare pot fi generate iniţial de la o singură clonă de celule B pe ml), 4) fiecare vaccin conţine aproximativ 100 de antigene şi 10 epitopi per antigen (deci 103 epitopi) şi 5) aproximativ 107 celule de tip B sunt prezente pe ml de sânge circulant[39] atunci fiecare copil ar trebui să aibă capacitatea teoretică de a răspunde la circa 10.000 de vaccinuri administrate concomitent (cifră obţinută prin împărţirea a 107 celule de tip B pe ml la 103 epitopi per vaccin).
Bineînţeles, majoritatea vacinurilor conţin mult mai puţin decât 100 de antigene (de exemplu, vaccinurile diferic, hepatitic şi tetanic conţin fiecare câte un antigen) aşa că numărul estimat de vaccinuri la care un copil ar putea să răspundă este doar o verificare teoretică. Dar folosind această estimare putem prezice că dacă unui copil îi sunt administrate 11 vaccinuri concomitent atunci doar 0,1% din capacitatea sistemului său imun este „utilizată”.
Întrucât celulele de tip B şi T „naive” sunt în mod permanent produse un vaccin nu va „utiliza” niciodată decât o fracţie a sistemului imun. De exemplu, studiul sinamicii populaţiilor de celule de tip T la pacienţii infectaţi HIV a arătat că compartimentul celulelor T umane este extrem de productiv. Sistemul imun are capacitatea de a ne aproviziona zilnic cu circa 2 bilioane de limfocite T CD4+. Deşi această activitate de înlocuire a celulelor este, foarte probabil, mult mai mare decât este nevoie pentru un turn-over normal al celulelor CD4+, acest exemplu ilustrează capacitatea enormă a sistemului imun de a genera câte limfocite sunt necesare.

Copiii sunt expuşi la mai puţine antigene în vaccinuri astăzi comparativ cu anii trecuţi

Părinţii care sunt îngrijoraţi de numărul tot mai mare de vaccinuri recomandate pot sta liniştiţi ştiind că acum copiilor lor sunt expuşi unui număr mai mic de antigene (proteine şi polizaharide) în vaccinuri decât în trecut.
Tabelul de mai jos sumarizează numarul de proteine şi polizaharide conţinute de vaccinurile recomandate de rutină care au fost administrate în ultimii 100 de ani. Deşi dăm acum copiilor noştri mai multe vaccinuri, numărul de antigene pe care aceştia îl primesc a scăzut. În timp ce în trecut un vaccin, cel antivariolic conţinea 200 de proteine acum, de rutină, administrăm 11 vaccinuri care conţin, în total, mai puţin de 130 de proteine. La acest declin al antigenelor au contribuit doi factori: întâi, eradicarea la nivel mondial a variolei, datorită vaccinării, şi în al doilea rând, cuceririle din domeniul chimiei proteinelor care au dus la obţinerea de vaccinuri cu conţinut redus de antigene (de exemplu, înlocuirea vaccinului complet celular pertussis cu cel acelular).

Tabel – Numarul de proteine şi polizaharide imunogenice conţinute de vaccinuri în ultimii 100 de ani

1900

1960

1980

2000

Vaccin

Proteine

Vaccin

Proteine

Vaccin

Proteine

Vaccin

Proteine/Polizaharide

Variolă*

200

Variolă

200

Difterie

1

Difterie

1

Total

200

Difterie†

1

Tetanos

1

Tetanos

1

Tetanos‡

1

C-Pertussis

3000

AC-Pertussis¶¶

2–5

C-Pertussis§

3000

Polio

15

Polio

15

Polio‖

15

Rujeolă¶

10

Rujeolă

10

Total

3217

Oreion#

9

Oreion

9

Rubeola**

5

Rubeola

5

Total

3041

Hib††

2

Varicela‡‡

69

Pneumococ§ §

8

Hepatită B‖;

1

Total

123–126

Copiii răspund la vaccinurile multiple administrate concomitent la fel ca şi vaccinurilor individuale

Dacă vaccinurile ar copleşi sau ar slăbi sistemul imun atunci ar trebui să ne aşteptăm la răspunsuri imune mai slabe atunci când vaccinurile sunt administrate concomitent comparativ cu răspunsurile obţinute după administrarea câte unui vaccin o dată[41,42]. Cu toate acestea, următoarele vaccinuri induc răspunsuri imune similare atunci când sunt combinate sau administrate separat: 1) ROR şi varicela[43,44], 2) ROR, DTP şi polio oral[45], 3) hepatita B, diftero-tetanic şi polio oral[46], 4) gripal şi pneumococic[47], ROR, DTP-Hib şi varicela[49], ROR şi Hib[49] şi 7)DTP şi Hib[49]. Obţinând răspunsurin imune similare după administrarea concomitentă de vaccinuri în locuri diferite poate fi mai uşor realizată prin combinarea vaccinurilor în aceiaşi seringă. Provocările administrării mai multor vaccinuri în aceiaşi seringă sunt date mai ales de incompatibilitatea agenţilor utilizaţi ca tampon sau stabilizatori ai vaccinurilor individuale[50].

Vaccinurile „slăbesc” sistemul imun? Vaccinurile nu cresc riscul de infecții?

Vaccinurile pot determina o supresie temporară a reacţiilor cutanate de tip hipersensibilitate întâziată sau pot altera unele teste funcţionale limfocitare in vitro[51-57]. Cu toate acestea, imunosupresia de scurtă durată determinată de unele vaccinuri nu determină creşterea riscului de infecţii cu alţi patogeni imediat după vaccinare. Copiii vaccinaţi nu au risc crescut pentru infecţii ulterioare cu alţi patogeni comparativ cu copiii nevaccinaţi[58-60]. Din contră, în Germania, un studiu pe 496 copii vaccinaţi şi nevaccinaţi a arătat că copiii vaccinaţi împotriva difteriei, tusei convulsive (pertussis), tetanosului, infecţiilor cu Haemophilus influenzae şi poliomielitei în primele 3 luni de viaţă au avut mai puţine infecţii cu germeni înrudiţi sau nu celor din vaccinuri comparativ cu cei din grupul celor nevaccinaţi[61].

Infecţiile virale şi bacteriene, pe de altă parte, predispun adesea copiii şi adulţii la infecţii severe, invazive cu alţi germeni patogeni. De exemplu, pacienţii cu pneumonie pneumococică au risc mai mare să facă infecţii gripale decât pacienţii control asemănători[62]. Similar, varicela creşte susceptibilitatea pentru infecţii streptococice cu streptococi din grupul A, alfa-hemolitici prezentând fasceită necrozantă, şoc toxic şi bacteriemie[63].

Concluzie

Studiile disponibile astăzi nu susţin ipoteza că vaccinurile multiple ar copleşi, slăbi sau „uza” sistemul imun. Din contră, sugarii mici au o capacitate enormă de a răspunde la vaccinuri multiple, la fel ca şi oricăror provocări din mediul înconjurător. Asigurând protecţie împotriva unui număr de agenţi patogeni virali sau bacterieni, vaccinurile previn „slăbirea” sistemului imun şi infecţiile bacteriene secundare, consecutive ocazional produse de infecţiile naturale.

Autori: Paul A. Offit, Jessica Quarles, Michael A. Gerber, Charles J. Hackett, Edgar K. Marcuse, Tobias R. Kollman, Bruce G. Gellin, Sarah Landry;

Bibiliografie
  1. Gellin BG, Maibach EW, Marcuse EK. Do parents understand immunizations? A national telephone survey. Pediatrics.2000;106 :1097– 1102
  2. Davis TC, Fredrickson DD, Arnold CL, et al. Childhood vaccine risk/benefit communication in private practice office settings: a national survey. Pediatrics.2001;107(2) . Available at: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/107/2/e17
  3. Dias M, Marcuse E. When parents resist immunizations. Contemp Pediatr.2000;7 :1– 4
  4. Taylor JA, Darden PM, Slora E, et al. The influence of provider behavior, parental characteristics, and a public policy initiative on the immunization status of children followed by private pediatricians: a study from pediatric research in office settings. Pediatrics.1997;99 :209– 215
  5. Goldblatt D. Immunisation and the maturation of infant immune responses. Dev Biol Stand.1998;95 :125– 132
  6. Siegrist CA, Cordova M, Brandt C, et al. Determinants of infants responses to vaccines in the presence of maternal antibodies. Vaccine.1998;16 :1409– 1414
  7. Ryan AS. The resurgence of breastfeeding in the United States. Pediatrics.1997;99(4) . Available at: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/99/4/e12
  8. Fadel S, Sarazotti M. Cellular immune responses in neonates. Int Rev Immunol.2000;19 :173– 193
  9. Siegrist C-A. Neonatal and early life vaccinology. Vaccine.2001;19 :3331– 3346
  10. Mackie RI, Sghir A, Gaskins H. Developmental microbial ecology of the neonatal gastrointestinal tract. Am J Clin Nutr.1999;69 (suppl):1035S– 1045S
  11. Mellander L, Carlsson B, Jalil E, et al. Secretory IgA antibody response against Escherichia coli antigens in infants in relation to exposure. J Pediatr.1985;107 :430– 433
  12. Rijkers GT, Dollekamp EG, Zegers BJM. The in vitro B-cell response to pneumococcal polysaccharides in adults and neonates. Scand J Immunol.1987;25 :447– 452
  13. Wheely SM, Jackson PT, Boxhall EH, et al. Prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus (HBV): a comparison of two prophylactic schedules. J Med Virol.1991;35 :212– 215
  14. Wong VC, Ip HM, Reesink HW, et al. Prevention of the HBsAg carrier state in newborns of mothers who are chronic carriers of HBsAg and HBeAg by administration of hepatitis-B vaccine and hepatitis-B immunoglobulin: double-blind randomized placebo-controlled study. Lancet.1984;28 :921– 926
  15. Prozesky OW, Stevens CE, Szmunes W, et al. Immune response to hepatitis B vaccine in newborns. J Infect.1983;7 (suppl 1):53– 55
  16. Clark A, Rudd P. Neonatal BCG immunization. Arch Dis Child.1992;67 :473– 474
  17. Marchant A, Gretghebuer T, Ota MO, et al. Newborns develop a TH1-type immune response to Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin vaccination. J Immunol.1999;163 :2249– 2255
  18. Colditz GA, Brewe TF, Berkey CS, et al. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis: meta-analysis of the published literature. JAMA1994;271 :698– 702
  19. Plotkin SA, Orenstein WA. Vaccines. 3rd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 1999
  20. Anderson P, Ingram DL, Pichichero M, Peter G. A high degree of natural immunologic priming to the capsular polysaccharide may not prevent Haemophilus influenzae type b meningitis. Pediatr Infect Dis J.2000;19 :589– 591
  21. Monafo WJ, Haslam DB, Roberts RL, et al. Disseminated measles infection after vaccination in a child with a congenital immunodeficiency. J Pediatr.1994;124 :273– 276
  22. Ghaffar F, Carrick K, Rogers BB, et al. Disseminated infection with varicella-zoster virus vaccine strain presenting as hepatitis in a child with adenosine deaminase deficiency. Pediatr Infect Dis J.2000;19 :764– 766
  23. Casanova JL, Jounanguy E, Lamhamedi S, et al. Immunological conditions of children with disseminated BCG infections. Lancet.1995;346 :581
  24. Stephan JL, Vlekova V, Deist FL, et al. Severe combined immunodeficiency: a retrospective single-center study of clinical presentation and outcome in 117 patients. J Pediatr.1993;123 :564– 572
  25. Stephan JL, Vlekova V, Deist FL, et al. Severe combined immunodeficiency: a retrospective single-center study of clinical presentation and outcome in 117 patients. J Pediatr.1993;123 :564– 572
  26. Update. Vaccine side effects, adverse reactions, contraindications, and precautions. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep.1996;45 :1– 35
  27. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Varicella vaccine update. Pediatrics.2000;105 :136– 141
  28. Prevention of varicella. Update recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep.1999;48 :1– 5
  29. McLaughlin M, Thomas P, Onorato I, et al. Live virus vaccines in human immunodeficiency virus-infected children: a retrospective survey. Pediatrics.1988;82 :229– 233
  30. Sprauer MA, Markowitz LE, Nicholson KA, et al. Response of human immunodeficiency virus-infected adults to measles-rubella vaccination. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol.1993;6 :1013– 1016
  31. Meral A, Sevinir B, Gunay U. Efficacy of immunization against hepatitis B virus infection in children with cancer. Med Pediatr Oncol.2000;35 :47– 51
  32. Gruber WC. Immunizations in the immunocompromised host. In: Patrick CC, ed. Immunocompromised Infants and Children. Baltimore, MD: Lippincott; 2001:511–536
  33. King GE, Markowitz LE, Heath J, et al. Antibody response to measles-mumps-rubella vaccine of children with mild illness at the time of vaccination. JAMA.1996;275 :704– 707
  34. Dennehy PH, Saracen CL, Peter G. Seroconversion rates to combined measles-mumps-rubella-varicella vaccine of children with upper respiratory tract infection. Pediatrics.1994;94 :514– 516
  35. Ratnam S, West R, Gadag V. Measles and rubella antibody response after measles-mumps-rubella vaccination in children with afebrile upper respiratory tract infection. J Pediatr.1995;127 :432– 434
  36. Ndikuyeze A, Munoz A, Stewart J, et al. Immunogenicity and safety of measles vaccine in ill African children. Int J Epidemiol.1988;17 :448– 455
  37. Halsey NA, Boulos R, Mode F, et al. Response to measles vaccine in Haitian infants 6 to 12 months old: influence of maternal antibodies, malnutrition, and concurrent illness. N Engl J Med.1985;313 :544– 549
  38. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and Molecular Immunology. 2nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 1994
  39. Cohn M, Langman RE. The protecton: the unit of humoral immunity selected by evolution. Immunol Rev.1990;115 :9– 147
  40. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, et al. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature.1995;373 :123– 126
  41. King GE, Hadler SC. Simultaneous administration of childhood vaccines: an important public health policy that is safe and efficacious. Pediatr Infect Dis J.1994;13 :394– 407
  42. American Academy of Pediatrics. Combination vaccines for childhood immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, the American Academy of Pediatrics, and the American Academy of Family Physicians. Pediatrics.1999;103 :1064– 1077
  43. Englund JA, Suarez C, Kelly J, et al. Placebo-controlled trial of varicella vaccine given with or after measles-mumps-rubella vaccine. J Pediatr.1989;114 :37– 44
  44. Brunell PA, Novelli VM, Lipton SV, Pollock B. Combined vaccine against measles, mumps, rubella, and varicella. Pediatrics.1988;81 :779– 784
  45. Deforest A, Long SS, Lischner HW, et al. Simultaneous administration of measles-mumps-rubella vaccine with booster doses of diphtheria-tetanus-pertussis and poliovirus vaccines. Pediatrics.1988;81 :237– 246
  46. Giammanco G, Volti S, Mauro L, et al. Immune response to simultaneous administration of a recombinant DNA hepatitis B vaccine and multiple compulsory vaccines in infancy. Vaccine.1991;9 :747– 750
  47. DeStefano F, Goodman RA, Noble GR, et al. Simultaneous administration of influenza and pneumococcal vaccines. JAMA.1982;247 :2551– 2554
  48. Shinefield HR, Black SB, Staehle BO, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of concomitant infections in separate locations of MMRII, Varivax and Tetramune in healthy children vs concomitant infection of MMRII and Tetramune followed six weeks later by Varivax. Pediatr Infect Dis J.1998;17 :980– 985
  49. Dashefsky B, Wald E, Guerra N, Byers C. Safety, tolerability, and immunogenicity of concurrent administration of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine (meningococcal protein conjugate) with either measles-mumps-rubella vaccine or diphtheria-tetanus-pertussis and oral poliovirus vaccines in 14- to 23-month-old infants. Pediatrics.1990;85 :682– 689
  50. Katkocin DM, Hsieh C-L. Pharmaceutical aspects of combination vaccines. In: Ellis R, ed. Combination Vaccines: Development, Clinical Research, and Approval. Totowa, NJ: Humana Press Inc; 1999:51–93
  51. Brody JA, McAlister R. Depression of tuberculin sensitivity following measles vaccination. Am Rev Resp Dis.1964;90 :607– 611
  52. Ganguly R, Cusumano CL, Waldman RH. Suppression of cell-mediated immunity after infection with attenuated rubella virus. Infect Immun.1976;13 :464– 469
  53. Starr S, Berkovich S. Effects of measles, gamma-globulin-modified measles and vaccine measles on the tuberculin test. N Engl J Med.1964;270 :386– 391
  54. Brody JA, Overfield T, Hammes LM. Depression of the tuberculin reaction by viral vaccines. N Engl J Med.1964;271 :1294– 1296
  55. Kupers T, Petrich JM, Holloway AW, St Geme JW. Depression of tuberculin delayed hypersensitivity by live attenuated mumps virus. J Pediatr.1970;76 :716– 721
  56. Zweiman B, Pappagianis D, Maibach H, Hildreth EA. Effect of measles immunization on tuberculin hypersensitivity and in vitro lymphocyte reactivity. Int Arch Allergy.1971;40 :834– 841
  57. Hirsch RL, Mokhtarian F, Griffin DE, et al. Measles virus vaccination of measles seropositive individuals suppresses lymphocyte proliferation and chemotactic factor production. Clin Immunol Immunopathol.1981;21 :341– 350
  58. Black SB, Cherry JD, Shinefield HR, et al. Apparent decreased risk of invasive bacterial disease after heterologous childhood immunization. Am J Dis Child.1991;145 :746– 749
  59. Davidson M, Letson W, Ward JI, et al. DTP immunization and susceptibility to infectious diseases. Is there a relationship? Am J Dis Child.1991;145 :750– 754
  60. Storsaeter J, Olin P, Renemar B, et al. Mortality and morbidity from invasive bacterial infections during a clinical trial of acellular pertussis vaccines in Sweden. Pediatr Infect Dis J.1988;7 :637– 645
  61. Otto S, Mahner B, Kadow I, et al. General non-specific morbidity is reduced after vaccination within the third month of life—the Greifswald study. J Infect.2000;41 :172– 175
  62. O’Brien KL, Walters MI, Sellman J, et al. Severe pneumococcal pneumonia in previously healthy children: the role of preceding influenza infection. Clin Infect Dis.2000;30 :784– 789
  63. Laupland KB, Davies HD, Low DE, et al. Invasive group A streptococcal disease in children and association with varicella-zoster virus infection. Pediatrics2000;105(5) . Available at: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/105/5/e60
  • * Vaccinia vaccine: Goebel SJ, Johnson GP, Perkus ME, et al. Virology. 1990;179:247–266.
  • † Diphtheria toxoid: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (August);40:1–28.
  • ‡ Tetanus toxoid: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (August);40:1–28.
  • § Whole cell pertussis vaccine: Number estimated from genome size. The sequence of Bordetella pertussis Tohama I strain will soon be completed at the Sanger Center in Great Britain.
  • ‖ Polio vaccine: Wimmer E, Nomoto A. Biologicals. 1993;21:349–356; Kitamura N, Semler BL, Rothberg PG, et al. Nature. 1981;291:547–553; Five proteins per poliovirus virion and 3 poliovirus strains in the inactivated poliovirus vaccine (IPV).
  • ¶ Measles vaccine: Griffen D, Bellini WL. Measles virus. In: Fields BN, ed. Knipe DM, Howley PM, et al, eds. Philadelphia, PA: Lipincott-Raven Publishers; 1996.
  • # Mumps vaccine: Elango N, Varsanyi TM, Kovamees J, Norrby E. J Gen Virol. 1988;69:2893–2900.
  • ** Rubella vaccine. Hofmann J, Gerstenberger S, Lachmann I, et al. Virus Res. 2000;68:155–160.
  • †† Conjugate Haemophilus influenzae type b vaccine: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (January);40:1–7.
  • ‡Dagger; Varicella vaccine: Cohen JI. Infect Dis Clin North Am. 1996;10:457–468.
  • §§ Streptococcus pneumoniae vaccine: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2000;49:1–29.
  • ‖‖ Hepatitis B vaccine: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991 (November);40:1–25.
  • ¶¶ Acellular pertussis vaccine: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1997 (March);46:1–25.

Sursa: http://pediatrics.aappublications.org/content/109/1/124.full?sid=657b38e6-eb51-4ab5-9bff-17759e753191